郑州大学生命科学学院教授王爱萍:让团队研制的新冠肺炎疫苗服务于疫情防控

 文丨冯嘉(郑州大学科技园发展规划部助理研究员)

9月3日下午,我国生物医药行业的领军企业、国务院国资委直属央企、中国首款获批附条件上市新冠病毒疫苗生产者——中国生物技术股份有限公司,与郑州大学签署新药创制战略合作框架协议,双方将共同合作开发由生命科学学院分子免疫学研究团队研制出的新冠肺炎亚单位蛋白质疫苗。

于王爱萍而言,这是她科研生涯中的一个新的开始!这次合作意味着研究成果向产业化迈出了坚实的一步。张改平院士指导,王爱萍教授团队研制疫苗的优异表现得到了国家权威部门的认可与肯定,也意味着其所在的实验室进入到新冠疫苗研究水平的第一梯队。郑州大学和我国疫苗领军企业的携手,将在阻击新冠肺炎疫情的战场上为中国乃至人类社会的最终胜利增加一枚新的筹码。

王爱萍教授是郑州大学生命科学学院教授和博士生导师,河南省免疫生物学重点实验室主任,主要从事分子免疫学及免疫学快速检测技术和新型疫苗的研究。获得国家科技进步二等奖1项、河南省科技进步奖6项,获国家授权发明专利15件,发表SCI论文及核心期刊研究论文100余篇。

作为一名科研工作者,王爱萍对科研工作有着冷静而深刻的认知,她告诉我们:“科研,是一份执着、一份投入、一份热爱、一份长期而枯燥的不懈努力!对多数科研工作者而言,需要对学科发展与动态冷静的把握与认知,它得需要花费大量时间做重复的工作实验的,相对枯燥却又充满挑战和乐趣,你得热爱这份工作”,“科研没有那么多充满温情的、冲破荆棘的故事”。

在与我们的整个对话过程中,她始终面带微笑,对团队的研究成果充满自信,并准确地将谈论范围限定在科研范围内,用国家权威部门的一系列数据展示了研发的疫苗优秀的效果:284万的抗体水平,十万以上的中和效价,同时覆盖原始株、Delta、Gamma、Beta,这是一个表现非常出色的疫苗,希望很快能够上市,为疫情防控做出贡献!

看着这些置物架上的药品,让我们不由得心生感慨:这些药品开始越来越多的通过与相关企业平台的合作走向市场,并实现产业化,每一种药品都可能是一个改变人类生存和生活的故事,而王爱萍和她的团队,就是触发或开启这些改变人类生存和生活故事的人。

1、理想的疫苗是高效防疫的最重要组成部分  

10月18日,一个自上海出发的旅游团与一名曾加入该旅游团的银川人士被确诊感染,今年下半年又一次德尔塔病毒大规模感染来袭。截至11月10日,本轮疫情已波及20个省份,全国累计报告新增本土阳性病例达千例以上,伴之而来的是司空见惯的防控措施:全员核酸与全域封控。

与上半年有所不同的是,在下半年的数次多地区感染事件中,民间对于防疫措施是否过度质疑的现象层出不穷,舆论也在不约而同的关注着同样的问题:感染者是否已接种新冠疫苗以及是否接种加强针。

显然,在能够治愈新冠的特效药出现之前,新冠疫苗都将是承载无数人对恢复到2019年前“正常生活”期盼的最为重要的一个寄托——新冠作为一种传染性极强的新型病毒,在特效药出现前,多数病人需要专业医护人员根据情况来确定诊疗方案,这意味着,一旦疫情大规模爆发就会对相关地区的医疗系统和社会稳定性产生较大冲击,所以,在无法满足“与病毒共存”的安全条件之前,中国多数地区仍有很大可能会出现下一次全员核酸或全域封控。

而且,从另一个角度看,考虑到经济的正常发展和人民的正常生活,这种状态也需要尽早有所改变。截至11月15日,在本轮疫情中,全国“累计追踪到密切接触者1298631人,尚在医学观察的密切接触者44312人”。这些数据背后是相关地区在地服务业正在经历又一轮“寒潮”的现实,公开的数据显示,“今年上半年,中国有35.1万家餐饮相关企业注销/吊销营业执照”,幸存的部分商家试图通过关闭门店、开放线上渠道等展开“自救”,但线上的竞争也正在变得更加残酷。

“严格封控并不是应对疫情的最优解,在抵御新冠的防线上,疫苗是最重要的组成部分,研发最为理想的疫苗并且进行大规模接种,有可能结束当前经常进行封控的局面。其未来的转折点非常明确”,王爱萍说。

在她看来,已被批准使用的新冠疫苗并不属于理想疫苗。这些疫苗的高速研发是在社会、政治极度紧迫的情况下所实现的(佛罗里达大学的生物统计学家Natalie Dean在接受《Nature》采访时认为其“挑战了开发疫苗的可能性的整个范式”)。它们在显著遏制了新冠蔓延速度的同时,其缺陷也逐步显露:“今年10月初发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)的一项研究显示,在接种第二剂疫苗后,参与者的抗体水平在第4天至第30天达到峰值,之后随着时间的推移逐渐下降”。

什么才是理想的疫苗?王爱萍告诉我们,“评估新冠疫苗有效性的重要指标之一是受试者体内中和抗体的含量,在我们看来,效价强度较高,能以微量药物达到百分百保护防护效果的疫苗,才能是理想的疫苗”。

这种评价标准来自于中国工程院院士、分子免疫学与抗体工程研究所的主持者张改平。2017年,他在文章中提到“免疫次数多、免疫剂量大,会使动物机体免疫系统承受压力过大,从而导致免疫保护效果欠佳”。基于此,他提出“免疫潜力”的概念(“机体生理能力是用于生产的,若过多用于免疫,就会影响生产,所以使用疫苗的种类和次数不能超出动物的免疫潜力”),并决定研制“新概念疫苗”(又称为“超级疫苗”),即“精确、微量、纯化、安全、高效”的疫苗。

“所谓的‘超级精准’,就是人体需要什么样的免疫,就能利用疫苗去精准启动。灭活病毒的表面会有数百种蛋白质,被注入人体后,人体就会对它们起反应,但是实际上可能只有一种免疫反应能够对该病毒起杀灭作用,而其他反应则会导致人体出现副作用。我们研制的目的就是要让药物到达精确的结构位点,用最少量的抗原去靶向启动免疫反应,有效启动免疫应答,不浪费免疫潜力,能够应对病毒的变异,这就是张改平院士所说的‘力争把特定疫苗做到最高境界’”,王爱萍说。

新冠疫情爆发后,这一概念被王爱萍及其团队运用于疫苗研发中,现在,研究所所研制的疫苗在动物免疫试验中表现突出:三种抗原均可诱导高水平的中和抗体产生,效价强度可达到上百万,甚至超过检测上限,并均已完成实验室药效学评价和P3实验室的动物攻毒保护实验,在动物攻毒保护实验中实现百分百保护的良好效果。

“我们相信我们的疫苗能够为减轻国际防控压力提供新的价值点。不仅仅是新冠疫苗,我们对多种病毒疫苗包括登革热、SARS等都有研究,主要是作为技术储备,以保证一旦有意外出现,能够在短期内为国民的健康建立起防线,这是我们实验室的工作之一”,王爱萍告诉我们。

2、新冠疫苗的研发仍有很长的路要走 

根据世卫组织数据显示,截至今年1月,世界范围内“处于临床试验阶段的疫苗共有64种,处于临床前研究阶段的疫苗有173种”。这是一场人类与病毒之间的战争,疫苗是这场战争中的首要战略物资。美国杜克大学全球健康创新中心在《The Launch and Scale Speedometer》中指出,“以2剂疫苗估算,大约需要110亿剂新冠疫苗,才能使世界70%的人口接种上新冠疫苗并达到实现群体免疫的门槛”,而考虑到目前国际上疫苗分配中所出现的诸多不平等因素,这一数据可能还会更高。

新冠病毒是高度糖基化(其糖基化位点是艾滋病毒的2倍以上,因此更容易产生突变)的一种RNA病毒,是除SARS和MERS外,人类所遭遇的第三种可“通过物种传播而导致人类大规模感染的冠状病毒”,在其出现之前,并没有成功上市的同类病毒疫苗。对其致病性、感染过程与在人体内的应答过程的陌生都为疫苗的研发增加了困难。可以说,无论是从现有产能还是从防疫效果来看,新冠疫苗的研发都仍有很长的路要走。

王爱萍和她的团队正走在这条道路上,但她并不认为这条路是艰难的。理性地看待问题、以专业和能力为导向是她对待科研工作的态度。“以新冠疫苗开始,我们正在对常见的重大疫病的疫苗进行系列升级,它是我们疫苗研发的一个突破口,也只是我们工作的一项。这份工作在我们的能力范围以内,我们就会去做。免疫学是一个体系,我们需要按部就班的向前走,没有太多的特殊性”,她说。

这样的态度让她在应对不确定的科研工作时有一个相对平和的心态。除了新型疫苗的研发外,分子免疫学与抗体工程研究所还在快速检测技术研究、抗体药物研究、重大疫病病原致病机制与免疫调控机理研究以及纳米生物技术与肿瘤诊断及治疗等免疫学前沿领域有诸多成果。单克隆抗体药物是该研究所的重点研究领域,也是突破性相对更强的一个。

单克隆抗体药物的作用机制是“当机体存在着某种抗原表达的时候,用一个靶向药物来针对抗原表达,形成抗原、抗体结合,从而让这种抗原失活”。抗体针对相对应的病毒抗原有高特异性和高亲和性,使得相较于其它药物,它的功效更为显著,对治疗恶性肿瘤、自身免疫疾病等有巨大疗效。

这是一个与多变而难以应对的对手抢夺生命的领域,因此潜藏着难以估量的价值。更直观的数据是,“2018年我国抗体药物产业总体市场规模约144.09亿元,2013—2018年平均年增长率超20%”。丁香学术认为抗体药物“预计到2035年将会产生3000亿美元的市场价值”。

但困难同样显著。抗体分子的分子量较大,结构复杂,由于生物机制的复杂性,单抗药物的制备涉及到细胞融合、杂交瘤抗体技术和靶标筛选等,其技术壁垒较高。目前,我国的抗体药市场仍以进口品种为主,售价极为高昂。

在长期的研究中,王爱萍及其团队在张改平院士的领导下已经构建了能高效分泌表达复杂蛋白的大肠杆菌表达菌株、抗PD-1抗体定向进化噬菌体展示库和筛选全人源抗PD-1单克隆抗体。但实验室里的成果只是万丈高楼的第一层,这个领域的前方还有着无数的不确定和竞争对手。

王爱萍对此有心理准备:“免疫学存在很多程式化的东西,但并不是说按部就班就一定能做出成果。科技创新是科研工作者不懈的追求!”她认为科学需要允许失败,但一定不是以放弃为方式!“科研,需要很多的积累和尝试,才能逐渐向你的目标靠近。”她说。

3、开启实验成果市场化和产业化的新征程  

2020年2月初期,研究所研制出一款新冠快速检测试纸,能在1-3分钟完成新冠的检测,使用方便,成本低廉。郑州大学、河南农业大学以及国内很多院校都曾使用其产品来保证师生的顺利复学。数月后,研究所共研制出3种检测试纸:IgG、IgM、IgM/IgG抗体检测试纸和5种核酸检测方法:普通PCR核酸扩增、Real time-PCR、双引物Real time-PCR、 LAMP-CRP 核酸检测试纸、RAA-CRP核酸检测试纸。这些试纸基本上都是无偿捐赠给高校、市地政府部门、医院、上市公司等众多单位,累计已有二十余万份,在对疫情的诊断与治疗、实时监控等大规模行动中做出了重要贡献。

快速检测是王爱萍及其团队的强项。在不到1分钟的时间,无需任何试剂和设备就可完成检测和诊断,这样的产品还有很多,都静静地躺在实验室内的药品架上。每一种药物的简洁的包装背后都代表着该研究所对某一类病毒所做的深入研究与攻克工作,如HPV、非洲猪瘟病毒、O型口蹄疫等。其中有许多产品的效果都已经经过实践验证,但它们中的大多数只是作为样品被保存在这里,离产业化还有一定的距离。

“之前我们更多的是在学术上进行突破,要满足老师的科研需求和学生的毕业需求,很少会去考虑产业化的事情。产业化需要大量的资金投入和专业的管理,这不是我们的专长,也超出了学校所能支持的合理范围。”她说。

事实上,这与国内对免疫学的认知度不够高也有一定的关系。由于前后共有16项免疫学成果获得诺贝尔奖,因此免疫学研究领域被经常性看作“诺贝尔生理学和医学奖最偏爱的领域”。病原菌与宿主之间的复杂关系里,隐藏着揭示生命活动规律和帮助人类对抗自身免疫系统疾病,如癌症等可怕病魔的关键。这种特殊性让免疫学的大多数前沿课题都具备与医学产业的直接联系,在促进生物健康方面有难以估量的价值。上世纪末,免疫学在国外已经如火如荼,王爱萍从伦敦大学归来后进入郑州大学,发现学院还没有开设免疫学的课程。而这也是当时普遍存在的情况,她便申请开设了免疫学和免疫学综合实验课程,并一直坚持在教学一线至今近20年了,免疫学团队也在她的带领下发展、壮大。在多年的潜心研究下,王爱萍及其团队已经站在免疫学研究的前沿,也为成果转化找到了另一条路。与中国生物的合作是王爱萍及其团队的新的开始,也是实验成果可能走向市场的新开始。

“我们开始考虑,通过企业去将我们的研究成果真正推入市场,来实现已经成熟的产品的产业化,服务产业和社会,这些产品在这里放着太可惜了!”王爱萍感叹道。

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